Het risico op hypoglykemieën bij sulfonylureumderivaten ten opzichte van metformine in relatie tot nierfunctie en metabolietgroep

De laatste decennia is het aantal patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) wereldwijd explosief gestegen [1]. Om complicaties van DM2 te minimaliseren, is intensieve glykemische controle noodzakelijk. Sulfonylureumderivaten worden veelvuldig voorgeschreven bij patiënten met DM2 om een goede glykemische instelling te bereiken. Sulfonylureumderivaten stimuleren de insulinesecretie van de β-cellen van het pancreas, met als gevolg dat het risico op hypoglykemie verhoogd is [2].

Bij patiënten met nierfunctiestoornissen, een veelvoorkomende comorbiditeit bij DM2, kunnen metabolieten accumuleren en is het risico op hypoglykemie mogelijk verder verhoogd. Dit lijkt met name van belang te zijn bij het gebruik van langwerkende sulfonylureumderivaten met renaal uitgescheiden actieve metabolieten (glibenclamide en glimepiride) [3-5]. Daarentegen worden tolbutamide, glipizide en gliclazide voornamelijk onveranderd uitgescheiden of als inactieve metaboliet met een minimaal glucoseverlagend effect [5]. Aangezien gliclazide is geassocieerd met een laag risico op hypoglykemie, is het in veel landen het sulfonylureumderivaat van eerste keus [6, 7].

Er is echter tegenstrijdige literatuur over de incidentie van hypoglykemieën bij nierfunctiestoornissen. Terwijl één studie geen significant verhoogd risico op hypoglykemieën vond bij gebruikers van glibenclamide [8], toonden drie andere studies dat er wel een verhoogd risico is bij sulfonylureumderivaatgebruikers met nierfunctiestoornissen [9-11]. Er is echter nog geen studie die het risico op hypoglykemieën heeft vergeleken tussen sulfonylureumderivaten met actieve metabolieten en sulfonylureumderivaten met inactieve metabolieten.

Het doel van deze studie is de associatie tussen het gebruik van sulfonylureumderivaten en het risico op hypoglykemieën in relatie tot de nierfunctie en sulfonylureumderivaatgroepen te evalueren ten opzichte van metforminegebruik.

We hebben een retrospectieve cohortstudie uitgevoerd met behulp van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD), waarin informatie is opgenomen van 11 miljoen Britse patiënten. De CPRD is representatief voor de Britse populatie [12].

De studiepopulatie bestond uit alle patiënten >18 jaar met minimaal één voorschrift voor een oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel in de periode april 2004-augustus 2012. Follow-up voor iedere patiënt werd gestart op de datum van het eerste voorschrift na start van de gegevensverzameling. Patiënten met een voorgeschiedenis van hypoglykemie of gebruik van een bloedglucoseverlagend middel werden uitgesloten. Alle patiënten werden gevolgd tot registratie van een hypoglykemie, een bloedglucoseconcentratie <3 mmol/L of het moment dat de gegevensverzameling stopte.

Cox-regressieanalyse is gebruikt om het risico op hypoglykemie te schatten voor gebruikers van sulfonylureumderivaten in vergelijking met metforminegebruikers. Sulfonylureumderivaatgebruikers zijn vervolgens gestratificeerd naar dosering, nierfunctie en verschillende soorten sulfonylureumderivaten. De analyses zijn gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, leefstijl, comorbiditeiten en comedicatie. De volledige methode staat elders beschreven [13].

120.803 patiënten werden geïncludeerd met een gemiddelde follow-up van 3,7 jaar. De gemiddelde leeftijd bedroeg 67,4 jaar en 47,2% was vrouw. Sulfonylureumderivaatgebruikers hadden in vergelijking met metforminegebruikers een lagere body mass index, een minder goede nierfunctie en een hogere prevalentie van cardiovasculaire aandoeningen (tabel 1).

Tabel 2 laat zien dat sulfonylureumderivaatgebruikers een 2,5-voudig verhoogd risico hebben op hypoglykemie in vergelijking met metforminegebruikers (gecorrigeerde hazard ratio [HR_cor] 2,50; 95%-betrouwbaarheidsinterval [BI95] 2,23-2,82). Dit risico was verder verhoogd bij patiënten met een hoge dagelijkse dosering (HR_cor 3,12; BI95 2,68-3,62) en bij patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 (mL/min)/(1,73 m²) (HR_cor 4,96; BI95 3,76-6,55). Het risico op hypoglykemie was aanzienlijk lager bij patiënten met een eGFR van 30-59 (mL/min)/(1,73 m²) (HR_cor 2,69; BI95 2,25-3,20) of ≥60 (mL/min)/(1,73 m²) (HR_cor 2,04; BI95 1,73-2,41).

Daarentegen waren er geen significante verschillen tussen gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve of inactieve metabolieten. Het risico op hypoglykemie lijkt hoger te zijn voor gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve metabolieten. Er waren echter onvoldoende gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve metabolieten en een eGFR <30 (mL/min)/(1,73 m²) om een valide vergelijking te maken tussen patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. Verdere stratificatie naar individuele sulfonylureumderivaten liet zien dat gebruik van glibenclamide geassocieerd was met het hoogste risico op hypoglykemie (HR_cor 7,48; BI95 4,89-11,44). Gebruik van gliclazide gaf een vergelijkbaar risico op hypoglykemie als glimepiride, glipizide en tolbutamide.

Uit deze cohortstudie is gebleken dat sulfonylureumderivaatgebruikers een 2,5-voudig verhoogd risico hebben op hypoglykemie in vergelijking met metforminegebruikers. Dit risico is verhoogd bij patiënten met een hoge dagelijkse dosering en ernstige nierfunctiestoornissen. Er was geen verschil in risico op hypoglykemieën tussen gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve of inactieve metabolieten. Er werd een verhoogd risico gevonden op hypoglykemieën bij gebruik van alle sulfonylureumderivaten.

Het verhoogde risico op hypoglykemie bij gebruikers van sulfonylureumderivaten komt overeen met resultaten van andere studies [14-16]. Wij hebben echter ook de rol geanalyseerd van de nierfunctie en de verschillende sulfonylureumderivaten. Een eGFR <30 (mL/min)/(1,73 m²) was geassocieerd met een significant verhoogd risico op hypoglykemie. Schloot e.a. [11] hebben gelijke resultaten gerapporteerd met betrekking tot het risico op ernstige hypoglykemieën. In tegenstelling tot onze studie, werden de patiënten in deze studie behandeld in gespecialiseerde diabetesbehandelcentra, waardoor de resultaten niet te extrapoleren zijn naar de diabetespatiënt die ‘normale’ zorg ontvangt.

De verwachting was dat gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve metabolieten een verhoogd risico zouden hebben op hypoglykemie ten opzichte van gebruikers van sulfonylureumderivaten met inactieve metabolieten. We vonden hiervoor echter geen doorslaggevend bewijs. Een goede vergelijking was moeilijk door het lage aantal hypoglykemieën bij gebruikers van sulfonylureumderivaten met actieve metabolieten. Bovendien was er een groot verschil in risico tussen gebruikers van glimepiride en glibenclamide (tweevoudig vs. 7,5-voudig verhoogd risico). Mogelijke verklaringen hiervoor zijn:

•   de actieve metaboliet van glimepiride heeft een kleiner hypoglykemisch effect dan de stof zelf [5];

•   glimepiride heeft een lagere bindingsaffiniteit voor de β-cellen van de alvleesklier dan glibenclamide [17]. Dit resulteert in minder insulinesecretie met behoud van effectiviteit van de behandeling [18].

Opvallend is dat gebruik van gliclazide niet resulteerde in een minder hoog risico op hypoglykemieën, terwijl het in veel richtlijnen het sulfonylureumderivaat van eerste keus is vanwege vermeende lagere prevalentie van hypoglykemieën. Twee kleine observationele studies (800 en 1397 patiënten) en een meta-analyse van 25 gerandomiseerde onderzoeken (RCT’s) vonden wel een lager risico op hypoglykemieën bij gebruikers van gliclazide [7, 19, 20]. Patiënten in RCT’s zijn echter niet representatief voor de algemene DM2-populatie, bijvoorbeeld met betrekking tot leeftijd, gezondheidstoestand en comorbiditeit zoals een verminderde nierfunctie. Dus in tegenstelling tot eerdere onderzoeken, suggereren de resultaten van deze grote ‘real-life’-studie dat gliclazide mogelijk niet superieur is ten opzichte van andere sulfonylureumderivaten. Dit kan van invloed zijn op het voorschrijfbeleid van artsen en zal verder onderzocht moeten worden, met name in relatie tot de nierfunctie.

Een belangrijke beperking van deze studie is dat we niet in staat waren om patiënten te identificeren met een milde, thuis gecorrigeerde hypoglykemie. Het gevolg hiervan is dat onze resultaten waarschijnlijk een onderschatting zijn van de incidentie van hypoglykemie. Tevens konden we geen onderscheid maken tussen milde en ernstige hypoglykemie. Daarnaast is dit een retrospectieve cohortstudie die net als alle observationele studies gevoelig is voor onbekende vertekeningen zoals informatiebias, selectiebias en confounding.

Een sterk punt van deze studie is de lange follow-up in een grote database, met informatie over veel mogelijke confounders. Hierdoor waren we in staat te corrigeren voor onder andere rookstatus, body mass index, alcoholconsumptie, HbA_1c, comorbiditeit en geneesmiddelengebruik. Bovendien hebben we enkel nieuwe gebruikers geïncludeerd, waardoor de invloed van voorgaande behandelingen niet wordt meegenomen.

Geconcludeerd kan worden dat gebruik van sulfonylureumderivaten bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen resulteert in een significant verhoogd risico op hypoglykemieën in vergelijking met metforminegebruikers. Men moet voorzichtig zijn met het gebruik van hoge doseringen in deze patiëntengroep. Opvallend is dat gliclazide niet superieur lijkt te zijn ten opzichte van andere sulfonylureumderivaten met betrekking tot het risico op hypoglykemieën. Aangezien richtlijnen aangeven dat gliclazide het sulfonylureumderivaat van eerste keus is, kunnen deze bevindingen van grote invloed zijn op het voorschrijfbeleid bij patiënten met DM2.