Farmacokinetiek van eenmaal daags darunavir/ritonavir bij tweedelijns behandeling van Afrikaanse kinderen met hiv

In 2023 ontving wereldwijd slechts 57% van de kinderen met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) antiretrovirale therapie (ART), een aanzienlijk lager percentage dan bij volwassenen, van wie 77% toegang had tot behandeling [1]. Bovendien zijn de behandelresultaten bij kinderen die wél ART krijgen doorgaans slechter dan bij volwassenen. Dit komt deels door een suboptimale ART (beperkte en complexe medicatieregimes) en door de uitdaging om kinderen met hiv in de zorg te houden [2,3].

Om de behandeling bij kinderen met hiv te optimaliseren, heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)dolutegravir met abacavir en lamivudine aanbevolen als eerstelijnsbehandeling [4]. In geval van falen op een dolutegravir-regime wordt een gebooste proteaseremmer (boosted protease inhibitor, bPI) met een geoptimaliseerde nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) aanbevolen als tweedelijnstherapie [4].

Proteaseremmers (PI’s) hebben vaak een suboptimale farmacokinetiek, door onder andere slechte absorptie en snelle eliminatie. Daarom worden ze vaak gecombineerd met een booster, zoals ritonavir of cobicistat, ter optimalisatie van de farmacokinetiek. Gebooste proteaseremmers zijn zeer effectief als tweedelijnsbehandeling in combinatie met twee NRTI’s, zelfs na langdurig falen van eerstelijns ART op basis van (non-)nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI’s), met name in lage-inkomenslanden [5].

Momenteel is lopinavir/ritonavir de enige beschikbare co-formulering van een bPI voor kinderen. Deze is verkrijgbaar als drank en tablet, maar beide formuleringen brengen belangrijke beperkingen met zich mee. Zo heeft de drank een onaangename smaak, bevat het een hoge concentratie alcohol (42,4% v/v) en moet het gekoeld worden bewaard. De tabletten zijn groot en niet te verpulveren [6,7]. Een ander nadeel van lopinavir/ritonavir is de noodzaak van een tweemaaldaagse dosering, wat de therapietrouw zou kunnen belemmeren [8].

Een alternatief is darunavir, geboost met ritonavir (darunavir/ritonavir). Darunavir is een krachtige proteaseremmer met een hoge mate aan werkzaamheid bij kinderen bij wie andere bPI’s hebben gefaald. Het heeft een zeer hoge genetische barrière tegen resistentie, een gunstiger lipidenprofiel (lagere triglyceriden, LDL-cholesterol en totaal cholesterol) en minder gastro-intestinale bijwerkingen dan lopinavir/ritonavir [9]. Darunavir wordt gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym en het heeft een plasma-eiwitbinding van circa 95% [10].

Bij kinderen ouder dan 3 jaar en met een gewicht van minimaal 14 kg, die niet eerder zijn blootgesteld aan PI’s, kan eenmaal daags darunavir/ritonavir worden toegediend [4]. De aanbevolen doseringen voor kinderen variëren echter tussen het Europees Medicijn Agentschap (EMA), de Food and Drug Administration (FDA) en de WHO (tabel 1). In dit CHAPAS-4-onderzoek werd een vereenvoudigd doseringsschema van eenmaal daags geïmplementeerd, vergelijkbaar met de aanbeveling van de WHO. Kinderen met een gewicht ≥ 25 kg kregen echter een volwassen dosering van 800/100 mg darunavir/ritonavir, terwijl de WHO deze dosering pas vanaf een gewicht van 35 kg aanbeveelt.

Bij volwassenen wordt darunavir/ritonavir vaak eenmaal daags toegediend in combinatie met tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF) en emtricitabine, een zeer effectieve NRTI backbone [14]. Bij kinderen wordt TDF echter niet aanbevolen vanwege mogelijke bot- en niertoxiciteit. De aanbevolen standaard (standard of care, SOC) NRTI backbones voor kinderen zijn abacavir/lamivudine en zidovudine/lamivudine. Beide combinaties zijn echter alleen beschikbaar als grote tabletten. Bovendien moet zidovudine/lamivudine tweemaal daags worden toegediend.

Kinderen kunnen baat hebben bij tenofovir alafenamide fumaraat (TAF), een veiliger alternatief voor TDF. TAF is een fosfonamidaat-prodrug van tenofovir [15]. Het resulteert in een hogere concentratie tenofovir in perifere mononucleaire bloedcellen (waaronder lymfocyten en andere hiv-doelcellen) en macrofagen. Hierdoor kan TAF veel lager worden gedoseerd dan TDF [16]. Bovendien geeft TAF minder bot- en niertoxiciteit. Tot op heden ontbreken gegevens over het gecombineerde gebruik van darunavir/ritonavir met TAF/emtricitabine en eenmaal daags darunavir/ritonavir bij Afrikaanse kinderen met hiv. Daarom is het van belang om de farmacokinetiek (PK) van eenmaal daags darunavir/ritonavir met TAF/emtricitabine of andere NRTI backbones te onderzoeken, volgens de op het gewicht gebaseerde doseringsrichtlijnen van de WHO in deze specifieke populatie.

In dit onderzoek presenteren we de resultaten van een intensieve PK-subonderzoek van eenmaal daags darunavir/ritonavir, als onderdeel van het CHAPAS-4-onderzoek. We vergeleken de in dit onderzoek bereikte blootstellingen met eerder gerapporteerde blootstellingen bij volwassenen en onderzochten het effect van NRTI backbones op de farmacokinetiek van darunavir.

CHAPAS-4 (#ISRCTN22964075) was een open-label, multicenter, 4x2 gerandomiseerd onderzoek waarin de virologische werkzaamheid en farmacokinetiek van bPI’s (lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir en atazanavir/ritonavir) en dolutegravir werden geëvalueerd, in combinatie met al dan niet TAF gebaseerde NRTI backbone. De NRTI backbone bevatte TAF met emtricitabine, ofwel abacavir of zidovudine, beide in combinatie met lamivudine.

Voor dit subonderzoek werden kinderen met hiv geïncludeerd die tussen de 3 en 15 jaar oud waren, minstens 14 kg wogen, afkomstig uit Zambia, Oeganda en Zimbabwe,en ART kregen met een abacavir of zidovudine bevattende NRTI backbone en virologisch niet onderdrukt waren volgens de WHO-criteria (bevestigde viruslast > 1000 kopieën/mL na therapietrouw advies of CD4-criteria voor falen of klinische criteria voor falen). Kinderen met aandoeningen die de farmacokinetische resultaten zouden kunnen beïnvloeden of die geneesmiddelen gebruikten met een bekende interactie met de onderzoeksgeneesmiddelen, kwamen niet in aanmerking voor deelname. Aan alle ouders/verzorgers werd schriftelijke informed consent gevraagd voor deelname aan het onderzoek. Het hoofdonderzoek en de farmacokinetische subonderzoeken werden goedgekeurd door de lokale en nationale ethische commissies. De toestemmingsdocumenten werden vertaald in de lokale taal van de deelnemers.

In dit onderzoek rapporteren we de farmacokinetische resultaten van de darunavir/ritonavir-arm van het CHAPAS-4 intensieve farmacokinetische subonderzoek. Darunavir/ritonavir werd gedoseerd volgens de gewichtsklassen van de WHO (14-19,9 kg; 20-24,9 kg; 25-34,9 kg; ≥ 35 kg), met gebruik van tabletten van 400 mg of 150 mg darunavir en 100 mg ritonavir. Kinderen in de gewichtsklassen 14-19,9 kg en 20-24,9 kg werden behandeld met eenmaal daags 600/100 mg darunavir/ritonavir, en kinderen in de gewichtsklassen 25-34,9 kg en ≥ 35 kg met eenmaal daags 800/100 mg darunavir/ritonavir. Deze doseringen zijn afgeleid van eerdere farmacokinetische onderzoeken bij niet-Afrikaanse kinderen en geselecteerd voordat de WHO in 2018 pediatrische doseringsaanbevelingen voor darunavir publiceerde [17-19]. De NRTI backbones werden ook gedoseerd op basis van het gewicht (tabel 2).

De kinderen werden gedurende 96 weken gevolgd. In week zes werden farmacokinetische bloedmonsters verzameld op vooraf bepaalde tijdstippen: voorafgaand aan de dosis en vervolgens 1, 2, 4, 6, 8, 12 en 24 uur na toediening. Op de dag van de farmacokinetische bloedafname werd ART onder directe observatie toegediend, samen met voedsel (ontbijt met 5% vet, ongeveer 250 kilocalorieën). Eventuele comedicatie werd minimaal twee uur na de onderzoeksmedicatie toegediend.

De plasmaconcentraties van darunavir en ritonavir werden gemeten door het laboratorium van de afdeling Apotheek van het Radboudumc, Nijmegen. Hiervoor werd een gevalideerde en extern gevalideerde high-performance liquid chromatography (HPLC)-methode gebruikt, met een onderste kwantificeringslimiet (lower limit of quantification, LLOQ) van 0,105 mg/L voor darunavir en 0,045 mg/L voor ritonavir [20,21]. De farmacokinetische resultaten van TAF en tenofovir worden elders gerapporteerd [22]. Ook de resultaten van andere farmacokinetische subonderzoeken binnen CHAPAS-4, evenals de belangrijkste onderzoeksresultaten, zullen elders worden gerapporteerd [23,24].

Voor de non-compartimentele analyse (NCA) werd beoordeeld of monsters en/of curves evalueerbaar waren op basis van vooraf vastgestelde criteria. Gehemolyseerde bloedmonsters werden als niet-evalueerbaar beschouwd voor NCA, evenals farmacokinetische profielen van kinderen die vermoedelijk therapieontrouw waren. Therapieontrouw werd als volgt gedefinieerd: wanneer de plasmaconcentratie (C₀) van darunavir vóór de geobserveerde dosis meer dan 15 keer lager was dan de plasmaconcentratie 24 uur na de waargenomen toediening van het geneesmiddel (dalconcentratie, C_trough). De monsters werden ook als niet-evalueerbaar voor NCA beschouwd als er sprake was van een afwijking ten opzichte van het protocol, of als er gelijktijdig geneesmiddelen werden ingenomen die de farmacokinetiek van darunavir konden beïnvloeden.

Farmacokinetische parameters voor darunavir werden berekend met behulp van Phoenix WinNonlin 8.4 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). De volgende parameters werden bepaald: C_trough, C₀, area under the concentration-time curve van 0-24 uur (AUC_0-24u), maximale plasmaconcentratie (C_max) en de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2). Wanneer er na 24 uur geen monster werd genomen, werd t_1/2 gebruikt om C_trough te schatten. De farmacokinetische parameters werden gerapporteerd als geometrische gemiddelden (GM) met variatiecoëfficiënten (CV%). Uitzondering hierop was t_max, die werd gerapporteerd als mediaan met interkwartielafstand (IQR). De waargenomen farmacokinetische parameters(AUC_0-24u, C_trough, C_max) werden vergeleken met waarden waargenomen bij volwassenen in het ARTEMIS III-studie, na vier weken behandeling met eenmaal daags darunavir/ritonavir 800/100 mg [18].

Adequate blootstelling werd gedefinieerd als een GM AUC_0-24u bij kinderen die vergelijkbaar was met de mediaan AUC_0-24u bij volwassenen. Daarnaast werd beoordeeld of C_trough van darunavir bij alle kinderen hoger lag dan de 50% effectieve concentratie (EC₅₀) voor wildtype virus (0,055 mg/L) [18]. Een variantieanalyse op log-getransformeerde farmacokinetische parameters werd uitgevoerd middels een one-way ANOVA (Analysis of Variance)-test om farmacokinetische parameters van darunavir (AUC_0-24u, C_trough, C_max) tussen verschillende NRTI backbones en gewichtsklassen te testen (homogeneity of variance [P > 0,05]). Welch’s ANOVA werd toegepast wanneer er niet voldaan werd aan de aanname van homogeniteit van variantie (SPSS, v25). In het geval van een significant verschil, werd een Games-Howell post-hoc test uitgevoerd.

Tussen januari 2019 en maart 2021 werden 59 kinderen geïncludeerd in de darunavir/ritonavir-arm. De mediane leeftijd was 10,9 jaar (bereik 3,8-14,7) en het mediane gewicht 26,0 kg (bereik 14,5-47,0), en 56% was vrouw. Eén van de 491 darunavir C₀ plasmaconcentraties lag onder de LLOQ, waardoor deze deelnemer werd uitgesloten van de NCA vanwege vermoedelijke therapieontrouw. Tabel 3 geeft de patiëntkarakteristieken weer voor alle kinderen in de darunavir/ritonavir-arm.

In deze populatie werd een darunavir GM AUC_0-24u van 94,3 mg·u/L (CV 50%) en een C_max van 9,1 mg/L (CV 35%) waargenomen, die beide hoger waren dan de waargenomen mediane AUC_0-24u van 69,4 mg·u/L (bereik 33,0-88,4) en C_max van 5,5 (1,3) mg/L (gemiddelde (standaarddeviatie) [SD]) bij volwassenen [18]. De waargenomen darunavir GM C_trough van 1,5 mg/L (CV 111%) was vergelijkbaar met de volwassen C_trough van 1,4 mg/L (SD 0,5) [18]. Alle geïncludeerde kinderen in de CHAPAS-4 NCA-analyse bereikten een C_trough boven de EC₅₀ van 0,055 mg/L. Tabel 4 geeft een samenvatting van de farmacokinetische parameters van darunavir/ritonavir voor alle kinderen (totaal) en gestratificeerd naar NRTI backbone. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen AUC_0-24u (P = 0,057) en C_max (P = 0,100) voor de verschillende NRTI backbones. Figuur 1 toont de mediane farmacokinetische profielen van darunavir en ritonavir voor de gehele groep.

Voor C_trough werd een statistisch significant verschil (P = 0,044) gevonden tussen zidovudine/lamivudine en TAF-emtricitabine backbones. Darunavir met zidovudine/lamivudine als backbone had significant een hogere C_trough in vergelijking met TAF-emtricitabine backbone. De GM C_trough van darunavir met tenofovir alafenamide/emtricitabine kwam overeen met de C_trough gemeten bij volwassenen [18]. De mediane plasmaconcentratie-tijdcurves van darunavir en de waargenomen AUC_0-24u, C_max en C_trough, gestratificeerd naar gewichtsklassen, worden weergegeven in figuren 2 en 3. Tabel 5 geeft een samenvatting van de farmacokinetiek van NCA-parameters van darunavir en ritonavir, gestratificeerd naar gewichtsklassen. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden tussen de gewichtsklassen voor AUC_0-24u (P = 0,698), C_trough (P = 0,705) en C_max (P = 0,150). De mediane farmacokinetische profielen van ritonavir per gewichtsklasse worden weergegeven in figuur 4.

In dit onderzoek werd een farmacokinetische analyse uitgevoerd voor eenmaal daags darunavir/ritonavir, toegepast als tweedelijns ART en gelijktijdig toegediend met TAF/emtricitabine, abacavir/lamivudine of zidovudine/lamivudine bij Afrikaanse kinderen met hiv in de leeftijd van 3,8-14,7 jaar. In alle gewichtsklassen was de GM AUC_0-24u en de C_max hoger dan de waargenomen mediane AUC_0-24u en de gemiddelde C_max bij volwassenen die eenmaal daags 800/100 mg darunavir/ritonavir gebruikten [18]. De waargenomen GM C_trough in onze populatie was vergelijkbaar met de referentiewaarden voor volwassenen, en alle kinderen bereikten een C_trough hoger dan de EC₅₀ voor wildtype virus. Er was geen statistisch significant verschil tussen de gewichtsklassen voor AUC_0-24u, C_trough en C_max. Er werd wel een significant verschil in C_trough tussen zidovudine/lamivudine en TAF-emtricitabine backbones gevonden. Tussen verschillende NRTI backbones werd echter geen significant verschil in darunavir AUC_0-24u en C_max gevonden.

De bevinding dat een TAF backbone geen significant verschil toont in darunavir PK-parameters ten opzichte van andere backbones is geruststellend en belangrijk. TAF, een pro-drug van tenofovir, wordt als veiliger beschouwd dan TDF, de andere pro-drug van tenofovir [25]. Bovendien kan TAF eenmaal daags worden toegediend, is het minder gevoelig voor resistentie en effectiever dan abacavir of zidovudine [14,23,26]. Het is dan ook geruststellend om te zien dat een op TAF gebaseerde NRTI backbone geen invloed heeft op de blootstelling aan darunavir. Bovendien is aangetoond dat darunavir/ritonavir de blootstelling aan TAF niet significant verandert [22]. Dit brengt ons tot de conclusie dat deze ART-combinatie geschikt en veilig is voor kinderen die gefaald hebben op eerstelijns ART. Als deze combinatie in de WHO-richtlijnen wordt opgenomen, kan deze combinatie met een eenmaal daags regime een transformatie vormen in tweedelijns ART behandeling voor Afrikaanse kinderen. In alle gewichtsklassen zagen we dat de geometrische AUC_0-24u en C_max voor darunavir hoger waren dan de gerapporteerde waarden bij volwassenen (figuur 3). De veiligheid van deze hogere blootstelling kan worden vastgesteld aan de hand van de veiligheidsresultaten van het hoofdonderzoek CHAPAS-4. Daarin werd geen verschil gevonden in het veiligheidsprofiel van kinderen die darunavir kregen versus andere PI’s [23]. De mediane C_trough in dit onderzoek was vergelijkbaar met de gerapporteerde gemiddelde C_trough bij volwassenen. Ondanks de hogere blootstelling aan darunavir werden er in het CHAPAS-4-onderzoek geen veiligheidsproblemen gemeld in de gewichtsklasse van 24,9-35 kg [23].

In dit onderzoek kregen de kinderen die 25 kg of meer wogen een hogere (volwassen) dosis van 800/100 mg darunavir/ritonavir, terwijl de WHO deze dosering pas aanbeveelt vanaf 35 kg. Er wordt aanbevolen om na te gaan of de WHO-dosering (eenmaal daags 600/100 mg) in de groep van 24,9-35 kg tot voldoende blootstelling zal leiden. Dit kan verder worden onderzocht door middel van een populatiefarmacokinetisch model of een fysiologisch gebaseerd farmacokinetisch model.

Dit is de eerste studie waarbij de hogere dosering van 800 mg darunavir bij kinderen vanaf 25 kg (hogere dosering dan WHO-aanbeveling) werd toegepast. Het voordeel hiervan is dat de Afrikaanse kinderen al op een jongere leeftijd op deze volwassen dosering over kunnen gaan. Een beperking van het huidige onderzoek is de wijze waarop de PK-parameters van kinderen met die van volwassenen is vergeleken. In de huidige studie zijn de gemeten PK-parameters bij kinderen exploratief vergeleken met de bekende waarden voor volwassenen uit de literatuur. Door verschil in studieopzet, steekproefschema en bioanalyse-methode tussen dit onderzoek en de studie bij volwassenen, is het niet wenselijk om deze verschillen met een statistische test te onderzoeken.

Concluderend had het CHAPAS-4-onderzoek, vergeleken met de gerapporteerde blootstellingen bij volwassenen, een hogere blootstelling aan darunavir. Deze blootstelling ligt binnen het veilige bereik, zonder dat er een verschil werd gevonden in het veiligheidsprofiel van kinderen die darunavir gebruikten versus andere PI’s. Ook werd er geen verschil in blootstelling aan darunavir waargenomen tussen kinderen die TAF/emtricitabine kregen en diegenen die abacavir/lamivudine of zidovudine/lamivudine gebruikten. Deze bevinding maakt de weg vrij om darunavir/ritonavir met TAF/emtricitabine als aantrekkelijke behandelingsoptie voor tweedelijns ART bij kinderen te overwegen.