Stabiliteit van piritramide bij lage concentraties voor pediatrische pijnbestrijding

Piritramide (Dipidolor) is een opioïde analgeticum dat wordt toegepast bij hevige pre-, per- en postoperatieve pijn [1]. Het kan bovendien worden toegepast bij ernstige pijn bij kinderen, al dan niet via een patiënt gecontroleerde analgesie (PCA)-pomp. Bij matige tot ernstige pijn gaat de voorkeur uit naar parenterale toediening van morfine of piritramide, als orale toediening niet mogelijk is [2]. Piritramide kan daarnaast worden toegepast bij patiënten met een nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] < 50 mL/min) en bij patiënten met een bewezen overgevoeligheid voor morfine.

Piritramide is geregistreerd als een 10 mg/mL oplossing Stabiliteit van piritramide bij lage concentraties voor pediatrische pijnbestrijding voor injectie en kan alleen worden verdund met natriumchloride 0,9% (NaCl 0,9%) en glucose 5% [3]. In de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) wordt aangegeven dat voorzichtigheid is geboden bij het verdunnen van de oplossing in verband met neerslagvorming als gevolg van een pH-verandering. Er wordt aanbevolen om het product na verdunning en voor de toediening te controleren op neerslag. De SmPC geeft geen specifieke concentraties aan waarbij geen neerslag optreedt.

Volgens Parenteralia VTGM op de KNMP Kennisbank kan piritramide verdund worden met NaCl 0,9% en glucose 5% tot een concentratie van 1 mg/mL [4]. De chemische houdbaarheid van deze verdunde oplossing is één maand bij zowel kamertemperatuur als in de koelkast. Piritramide slaat neer bij een pH-waarde boven 4,8. De aanwezigheid van wijnsteenzuur in de injectievloeistof zorgt ervoor dat de pH onder 4,8 blijft. De pH-waarde kan verhogen door het mengen of verdunnen met andere geneesmiddelen of oplosmiddelen en uiteindelijk leiden tot neerslagvorming [3,4]. In het Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis wordt voor de continue toediening van piritramide een doseerrange van 1-40 μg/kg/uur gehanteerd. Rekening houdend met een minimale toediensnelheid van 0,1 mL/uur en een concentratie van 1 mg/mL, kan piritramide alleen worden toegepast bij patiënten vanaf 25 kg. Om ook patiënten met een lager gewicht te behandelen, zou een verdunning naar een lagere concentratie piritramide uitkomst kunnen bieden.

Het doel van dit onderzoek is te bepalen of een verdunning naar 0,1 mg/mL in NaCl 0,9% of glucose 5% resulteert in een fysisch-chemisch stabiel preparaat dat geschikt is voor klinisch gebruik. Daarvoor zijn in dit onderzoek de pH-waarde en neerslagvorming bij een verdunning van 0,1 mg/mL gedurende 7 dagen vergeleken met die van een 1 mg/mL oplossing. Er is gekozen om de pH-waarde te evalueren, aangezien deze een belangrijke indicator is voor mogelijke veranderingen in de stabiliteit van de oplossing.

De piritramide injectievloeistof 10 mg/mL, verpakt in glazen ampullen van 2 mL (Dipidolor), werd onder beperkte productbescherming verdund met NaCl 0,9% en glucose 5% tot concentraties van 0,1 mg/mL en 1 mg/mL. Elke concentratie werd op dag 0 in drievoud bereid in glazen reageerbuizen van 10 mL. De monsters werden bewaard onder ambient omstandigheden.

Op verschillende tijdstippen (t = 1 dag, t = 2 dagen, t = 4 dagen en t = 7 dagen) werd de pH-waarde van elk monster in duplo gemeten met een gevalideerde pH-meter (Metrohm 913). Daarnaast werden de monsters visueel gecontroleerd op aanwezigheid van neerslag. Zie tabel 1 voor een overzicht van de uitgevoerde analyses.

In geen van de monsters werd neerslag geconstateerd op dag 1, 2, 4 en 7.

De pH-waarden van de vier verschillende oplossingen bleven gedurende de 7 dagen stabiel en onder de kritieke waarde van 4,8 (figuur 1).

Bij een verdunning van 0,1 mg/mL in NaCl 0,9% was de gemiddelde pH-waarde na 7 dagen 4,22 en bij een verdunning van 1 mg/mL in NaCl 0,9% was dit 3,85.

Bij een verdunning van 0,1 mg/mL in glucose 5% was de gemiddelde pH-waarde na 7 dagen 4,11 en bij een verdunning van 1 mg/mL in glucose 5% 3,87.

De gemeten pH-waarde van NaCl 0,9% was gemiddeld 5,10 en van glucose 5% 4,94.

Dit onderzoek toont aan dat de pH-waarde bij een verdunning van 0,1 mg/mL in zowel NaCl 0,9% als glucose 5% stabiel blijft en niet boven de kritieke waarde van 4,8 stijgt. Daarnaast werd in geen van de monsters neerslagvorming waargenomen. De bufferende werking van het in de oplossing aanwezige wijnsteenzuur blijft na verdunning voldoende om de pH binnen veilige grenzen te houden.

De resultaten laten zien dat de pH-waarde van de verdunning met een concentratie van 0,1 mg/mL in NaCl 0,9% en glucose 5% na 7 dagen hoger is dan bij een concentratie van 1 mg/mL. Dit komt overeen met de bevindingen uit het onderzoek van Eckle et al., waarin werd aangetoond dat de pH-waarden van piritramide-oplossingen met concentraties van 1; 1,875; 3; 3,75 en 5 mg/mL niet significant van elkaar verschilden en onder de pH van 4,0 bleven (gemiddeld 3,89 ± 0,004; n = 26) [5]. De piritramide-oplossing met een concentratie van 0,5 mg/mL had daarentegen een significant hogere pH, namelijk 3,98 ± 0,02 (n = 6). Deze bevinding bevestigt dat de pH-waarde hoger is bij een lagere piritramideconcentratie, wat overeenkomt met de resultaten van dit onderzoek.

Zoals vermeld in het onderzoek van Eckle et al., werd bij een concentratie van 0,5 mg/mL geen neerslag waargenomen en bleef de pH onder de kritieke waarde van 4,8. In dit onderzoek bleven de pH-waarden van de oplossingen met een concentratie van 0,1 mg/mL boven de 4,0, maar wel onder de kritische waarde van 4,8. Dit bevestigt dat de aanwezigheid van wijnsteenzuur in de oplossing voldoende is om de pH stabiel rond de 4,0 te houden. De pH-waarde van de oplossingen met 0,1 mg/mL en 1 mg/mL in zowel NaCl 0,9% als glucose bleven na 7 dagen vrijwel constant.

In de 0,1 mg/mL piritramide-oplossing in glucose 5% werd een lichte afname van de pH (0,15) waargenomen tussen dag 4 en dag 7. Deze verandering kan mogelijk het gevolg zijn van een lichte afname in de bufferende werking, maar de oplossing blijft fysisch-chemisch stabiel binnen de vereiste grenzen. Dit toont aan dat de oplossing nog steeds fysisch-chemisch stabiel blijft gedurende de onderzoeksduur.

Op basis van deze bevindingen kan worden geconcludeerd dat verdunningen tot concentraties tussen 0,1 mg/mL en 1 mg/mL mogelijk zijn.

Een mogelijke beperking van dit onderzoek is dat er geen concentratiemeting van piritramide is uitgevoerd. Echter, in een eerdere studie is de fysisch-chemische stabiliteit van hoger geconcentreerde piritramide-oplossingen vastgesteld voor 60 dagen bij 5 °C, 23 °C, 40 °C en 55 °C en piritramide heeft geen bekende ontledingsproducten [6]. Dit onderzoek toont aan dat, op basis van pH-metingen, het kortdurend gebruik van piritramide in een concentratie van 0,1 mg/mL mogelijk is.

Dit onderzoek laat zien dat een verdunning tot 0,1 mg/mL in NaCl 0,9% en glucose 5%, tien keer sterker verdund dan eerder gerapporteerd, niet leidt tot een stijging van de pH naar de kritieke waarde van 4,8. De bufferende werking van het aanwezige wijnsteenzuur blijft ook in deze concentratie behouden. Deze bevindingen wijzen erop dat een verdunning tot 0,1 mg/mL in NaCl 0,9% en glucose 5% een fysisch-chemisch stabiel preparaat oplevert. Deze concentratie is reeds geïmplementeerd in het Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis. Conform de SmPC wordt geadviseerd om het product vóór gebruik visueel te controleren op zichtbare neerslag.