Afbouw TNF-alfaremmers in de dagelijkse klinische praktijk bij reumatologie

TNF-alfaremmers zoals adalimumab en etanercept hebben in de afgelopen jaren een belangrijkere rol ingenomen bij de behandeling van diverse aandoeningen, waaronder de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, maar ook bij reumatoïde artritis (RA) en andere reumatologische aandoeningen. Dit omdat ze mogelijk vaker en sneller dan conventionele antireumatische middelen verlichting van klachten geven [1] en bij de meeste reumatologische aandoeningen ook het ontstaan van schade voorkomen. De kosten van deze geneesmiddelen zijn echter hoog: meer dan € 10.000 per jaar per patiënt, afhankelijk van lokale prijsafspraken [2].

Artsen vinden dat, in navolging van Van Herwaarden et al. [3], het good clinical practice is om TNF-alfaremmers af te bouwen. Dit wordt ondersteund door een kosteneffectiviteitsanalyse van de Dose REduction Strategy of Subcutaneous TNF inhibitors (DRESS)-studie die laat zien dat ruim € 8000 per patiënt per jaar bespaard kan worden door TNF-alfaremmers actief af te bouwen op geleide van de ziekteactiviteit [4]. Het Leidse Behandel Strategieën (BeSt)-onderzoek heeft als eerste aangetoond dat bij patiënten met RA, bij wie tijdens gebruik van TNF-alfaremmer infliximab de ziekte langdurig onderdrukt was, dit middel vaak kon worden afgebouwd [5].

Stoppen van TNF-alfaremmers heeft als keerzijde dat opvlamming van de ziekte kan optreden. Dit was in de BeSt-studie bij bijna de helft van de patiënten het geval. Bij hen moest infliximab weer hervat worden [6]. In een landelijk gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met RA die in langdurige klinische remissie waren, werd gezien dat het stoppen van TNF-alfaremmers was geassocieerd met meer ziekenhuisopnames [7]. In een andere studie zag men dat patiënten na afbouw van TNF-alfaremmers een grotere kans op opvlamming hadden dan de patiënten die het gebruik van een TNF-alfaremmer ongewijzigd continueerden. Dit had geen invloed op de gewrichtsschade [8]. In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek bij patiënten die behandeld werden met etanercept bleek de meerderheid van de patiënten de eerder behaalde klinische remissie te verliezen na het stoppen van etanercept [9].

In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) bestaat de patiëntenpopulatie die TNF-alfaremmers gebruikt voor het grootste deel uit RA-patiënten. Op de polikliniek reumatologie van het LUMC proberen reumatologen TNF-alfaremmers af te bouwen bij patiënten die in langdurige klinische remissie zijn. Om te onderzoeken hoe het afbouwbeleid zich vertaalt naar de klinische praktijk, werd een databaseonderzoek verricht op basis van verstrekkingsgegevens in de gehele patiëntenpopulatie die subcutane TNF-alfaremmers gebruikte.

Dit onderzoek betrof een retrospectief databaseonderzoek op basis van verstrekkingsgegevens van de poliklinische apotheek van het LUMC. Subcutane TNF-alfaremmers worden voor maximaal drie maanden verstrekt op basis van het meest recente recept van een patiënt. Deze verstrekkingsgegevens werden gebruikt om de hoogte van de dosering van een individuele patiënt gedurende een bepaalde periode te bepalen.

De primaire uitkomst van de studie was het percentage reumatologische patiënten in het LUMC met dosisreductie van subcutane TNF-alfaremmers, die eerder gedurende ten minste zes maanden stabiel ingesteld waren. Secundaire uitkomsten waren:

• de hoogte van de dosis TNF-alfaremmer na het afbouwen;

• het percentage patiënten dat ondanks een stabiele periode van zes maanden een hogere dosering TNF-alfaremmer kreeg.

Patiëntenselectie en defined daily dose

Uit de verstrekkingsgegevens van 2012-2015 van de poliklinische apotheek van het LUMC werden alle patiënten geselecteerd die subcutane TNF-alfaremmers kregen voorgeschreven door reumatologen. Een aanvullend inclusiecriterium was dat de patiënten stabiel waren ingesteld gedurende minimaal zes maanden, gedefinieerd als een maximale variatie in de dosis van 80-120%. De gemiddelde dagelijkse dosis werd berekend door de verstrekte eenheden TNF-alfaremmer te delen door de tijdsperiode tussen twee afleveringen. Bij de selectie werd geen rekening gehouden met ziekteactiviteit.

De hoogte van de dagelijkse dosis werd vergeleken met de defined daily dose (DDD) van de WHO: adalimumab 2,9 mg, certolizumab pegol 14 mg, etanercept 7 mg, golimumab 1,66 mg [10]. Door afronding wijken deze DDD’s iets af van de adviesdoseringen: adalimumab 40 mg/twee weken, certolizumab pegol 100 mg/week, etanercept 50 mg/week en golimumab 50 mg/maand.

Van de patiënten die gedurende minstens zes maanden stabiel ingesteld waren op een subcutane TNF-alfaremmer werd het percentage patiënten bepaald dat werd afgebouwd. Afbouwen werd gedefinieerd als een dosisreductie van 30% of meer bij twee achtereenvolgende verstrekkingen ten opzichte van de laatste stabiele dosis of indien er gedurende 200 dagen slechts één verstrekking is geweest, wat werd geduid als een tijdelijke of definitieve stop van het geneesmiddel. Opbouwen werd gedefinieerd als een dosisverhoging van 30% of meer bij twee achtereenvolgende verstrekkingen ten opzichte van de meest recente stabiele dosis. Bij patiënten die gedurende de inclusieperiode geswitcht waren van subcutane TNF-alfaremmer werden de gegevens van het laatste voorgeschreven geneesmiddel geanalyseerd. Bij patiënten met meerdere stabiele aaneengesloten perioden van 180 dagen op dezelfde TNF-alfaremmer werd de eerste periode geanalyseerd. Relatieve risico’s met 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI) werden berekend waarbij de aantallen afbouwers en opbouwers van adalimumab werden vergeleken met die van etanercept. De patiënten die golimumab en certolizumab pegol gebruikten werden in deze analyse buiten beschouwing gelaten vanwege te kleine aantallen. Tevens is geanalyseerd of de indicatie van invloed was op het percentage patiënten bij wie werd afgebouwd. Hiervoor werden RA-patiënten en patiënten met niet-RA-indicaties met elkaar vergeleken. Alle niet-RA-indicaties werden samengevoegd vanwege onvoldoende power voor de analyse van de individuele indicaties.

235 patiënten werden in dit onderzoek geïncludeerd (figuur 1 en tabel 1). De patiëntenkarakteristieken van deze groep waren vergelijkbaar met de karakteristieken van eerdere studies [1,3,6]. Per patiënt werd de gemiddelde dosering per dag berekend door de verstrekte eenheden TNF-alfaremmer te delen door de tijdsperiode tussen twee verstrekkingen. In het LUMC is de gemiddelde stabiele dosis van etanercept, adalimumab en certolizumab pegol ongeveer 90% van de DDD. 50,2% (118/235) van de patiënten had een lagere dosis dan de DDD voorafgaand aan het afbouwen (tabel 1).

Het aantal patiënten dat opbouwde en afbouwde is uitgesplitst per TNF-alfaremmer (tabel 2) en per indicatie (tabel 3). Het totale percentage patiënten met dosisreductie (19,6%) is groter dan het percentage patiënten bij wie de dosis werd opgehoogd (14,5%). Patiënten die adalimumab gebruikten, bouwden 1,4 maal (95%-BI = 0,8-2,4) zo vaak af en 3,4 maal (95%-BI = 1,7-6,8) zo vaak op als patiënten die etanercept gebruikten (tabel 2).

Na afbouwen is de gemiddelde dagdosis bij de afbouwers ongeveer gehalveerd (47,3%). Bij uitsplitsing op indicatie bleek dat de afbouwpercentages tussen enerzijds RA en anderzijds de overige reumatologische aandoeningen, waaronder spondylitis ankylopoetica (SpA) en artritis psoriatica (AP), statistisch niet verschilden (zie tabel 3).

Opvallend is dat van de patiënten die tijdelijk een dosisverlaging kregen bij 53% (52/98) de dosis na één periode weer werd verhoogd (figuur 2, aangeven als ‘poging tot afbouwen’). Ten slotte werd waargenomen dat in de patiëntengroep met een uitgangsdosis van DDD ≥ 80% de dosis 4,5 maal (95%-BI = 1,7-12,2) vaker werd verlaagd dan bij de patiëntengroep met een uitgangsdosis van DDD < 80%. Omgekeerd werd de dosis 8,9 maal (95%-BI = 4,1-19,5) vaker verhoogd in de patiëntengroep met een uitgangsdosis van DDD < 80%.

In dit retrospectieve databaseonderzoek is met behulp van verstrekkingsgegevens van alle subcutane TNF-alfaremmers onderzocht of patiënten van de afdeling reumatologie in het LUMC deze middelen afbouwen in de dagelijkse klinische praktijk. De verstrekkingsgegevens geven aan dat gemiddeld lager wordt gedoseerd dan de DDD en dat bij 20% van de patiënten werd afgebouwd tot gemiddeld ongeveer de helft van de oorspronkelijke dosering. Het percentage patiënten dat afbouwt ligt lager dan in de actieve afbouwgroep van de DRESS-studie (63%), maar hoger dan in de DRESS-controlegroep (15%) [3,4]. Het lagere percentage patiënten bij wie wordt afgebouwd in dit onderzoek ten opzichte van de literatuur is waarschijnlijk een gevolg van de inclusie van alle patiënten, dus ook patiënten bij wie de dosis al afgebouwd was naar een stabiele lagere dosis. In de dagelijkse praktijk kan in overleg met de patiënt besloten worden om af te zien van afbouwen of stoppen van een TNF-alfaremmer vanwege bijvoorbeeld het risico op een opvlamming. Dat pogingen om af te bouwen niet altijd slagen, wordt in deze studie weergegeven door het hoge percentage ‘poging tot afbouwen’. Na één verstrekkingsperiode lijkt 53% van de pogingen tot afbouw niet doorgezet te worden. Deze observatie past ook bij de resultaten van de DOSERA-studie, waarbij ongeveer de helft van de patiënten met een lagere dosering etanercept binnen 48 weken een opvlamming kreeg en de afbouw van de dosering niet kon doorzetten [11]. Aan de andere kant kan een ‘poging tot afbouwen’ ook betrekking hebben op een periode waarbij in verband met een bijkomend medisch probleem of vakantie het gebruik van de TNF-alfaremmer wordt opgeschort.

In tegenstelling tot eerdere onderzoeken naar de afbouw van TNF-alfaremmers beperkte het huidige onderzoek zich niet slechts tot patiënten met een lage ziekteactiviteit. Een beperking van ons onderzoek is dat er geen informatie over ziekteactiviteit vóór en na dosisvariaties, noch over gebruik van alternatieve medicatie of comedicatie tijdens of voor de observatieperiode is. Er is geen rekening gehouden met een stop van TNF-alfaremmers vanwege bijvoorbeeld een operatie of infectie. Hierdoor is de reden voor het afbouwen en het niet slagen hiervan onbekend. Het aantal patiënten dat in dosis omhoog is gegaan (14,5%) suggereert dat er bij de populatie van dit onderzoek sprake was van hoge ziekteactiviteit. Dit kan een verklaring zijn waarom het percentage patiënten bij wie werd afgebouwd lager is dan in eerdere klinische studies. Een aanbeveling voor een vervolgonderzoek is om uit te zoeken hoe ziekteactiviteit meegenomen kan worden bij het analyseren van verstrekkingsgegevens. Overigens wordt golimumab in het LUMC door inrichting van het elektronisch voorschrijfsysteem per vier weken voorgeschreven terwijl de DDD uitgaat van een maandelijkse dosering [10]. Dit verklaart gedeeltelijk waarom de gemiddelde stabiele dosis van golimumab in het LUMC hoger is dan de DDD.

Uit de verstrekkingsgegevens van dit onderzoek blijkt dat er meer dosisverhoging werd waargenomen bij patiënten die adalimumab gebruiken dan bij patiënten die etanercept gebruiken. Een mogelijke verklaring hiervoor is het doseerinterval. Het ligt praktisch minder voor de hand om dosisintensivering toe te passen bij een geneesmiddel met een wekelijkse doseerfrequentie, zoals etanercept.

In dit onderzoek werden naast RA-patiënten ook patiënten met andere reumatologische aandoeningen geïncludeerd. Het percentage patiënten dat afbouwt met subcutane TNF-alfaremmers bleek niet te verschillen tussen de aandoeningen. De afbouw van TNF-alfaremmers onder niet-RA patiënten is ook door Fong et al. beschreven: in hun retrospectieve dataset van AP- en SpA-patiënten kon ongeveer 60% een dosisreductie tot twee derde van de originele dosis handhaven na een jaar [12].

Verstrekkingsgegevens kunnen een betrouwbaarder beeld van het daadwerkelijke gebruik geven dan de dosis TNF-alfaremmer die terug te vinden is op het recept. Een patiënt kan mogelijk tijdelijk een hogere of lagere dosis gebruiken, wat in de verstrekkingsgegevens tot uitdrukking komt. Verstrekkingsgegevens kunnen bovendien makkelijker geanalyseerd worden dan gecodeerde receptgegevens. Een mogelijk nadeel is dat verstrekkingsgegevens ook onderhevig zijn aan bias door verspilling van injectiematerialen, therapietrouw en vakanties van patiënten. Er wordt echter verwacht dat de omvang van de bias zich nagenoeg uitmiddelt door een langere tijdsperiode te gebruiken. In dit onderzoek is gekozen voor een periode van zes maanden. Een kanttekening van het gebruik van deze verstrekkingsgegevens is dat het niet mogelijk was om alle TNF-alfaremmers te analyseren. Infliximab wordt in tegenstelling tot andere TNF-alfaremmers klinisch verstrekt in plaats van poliklinisch, en werd daarom niet meegenomen in deze analyse. Om de afbouw van deze TNF-alfaremmer te analyseren zijn betrouwbare gegevens rondom de toedieningsregistratie nodig.

Uit dit retrospectieve databaseonderzoek blijkt dat verstrekkingsgegevens gebruikt kunnen worden om het verloop van de dosering in de tijd te analyseren en te onderzoeken of het beleid voor afbouw van TNF-alfaremmers in de praktijk wordt nageleefd. Een soortgelijke methode kan toegepast worden bij andere medicatie waarbij afbouw mogelijk is. Een vervolgstap is om in de dagelijkse klinische praktijk te identificeren welke factoren van invloed zijn op het afbouwen van TNF-alfaremmers.

Dit onderzoek geeft inzicht in de afbouw van TNF-alfaremmers in de dagelijkse klinische praktijk. In het LUMC wordt bij 20% van alle patiënten op een subcutane TNF-alfaremmer met een reumatologische aandoening afgebouwd. Dit percentage lijkt onafhankelijk te zijn van de aandoening. Het percentage patiënten met dosisvariatie lijkt groter te zijn onder de adalimumabgebruikers dan onder de etanerceptgebruikers. Na één verstrekkingsperiode lijkt bij 53% van de patiënten de poging tot afbouw niet doorgezet te worden. Om te achterhalen welke factoren een rol spelen bij het afbouwen is vervolgonderzoek nodig.

Met test content