Real-world populatiefarmacokinetiek van elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor bij kinderen met cystische fibrose: een prospectieve observationele studie

Cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve genetische aandoening met een incidentie van 1:3000 in Europa [1]. Door een mutatie in het CF transmembrane conductance regulator (CFTR)-gen is de aanmaak van het eiwit dat het zouttransport van cellen reguleert verstoord. Hierdoor worden verschillende orgaansystemen aangetast door taai slijm, zoals de longen, lever, pancreas en darmen [2]. Tot voor kort bestond de behandeling van CF uit symptomatisch en ondersteunend handelen [3]. Recent zijn er nieuwe geneesmiddelen op de markt gekomen die direct aangrijpen op de oorzaak van de ziekte: de CFTR-modulatoren.

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) is de meest potente CFTR-modulator die zorgt voor een significante verhoging van de forced expiratory volume in one second (FEV1; een maat voor de longfunctie) na één jaar, met een gelijkblijvend effect na twee jaar. Daarnaast werden ook positieve effecten gezien op andere parameters, zoals vermindering van het aantal pulmonale exacerbaties, ziekenhuisopnames, positieve kweken en een toename van de body mass index(BMI) [4]. ETI wordt nu gebruikt door alle mensen met CF met minimaal één F508del-mutatie. In Nederland betreft dit ongeveer 90% van de mensen met CF [5]. ETI kwam in Nederland in 2022 op de markt voor adolescenten vanaf 12 jaar en volwassenen en later in het jaar ook voor kinderen vanaf 6 jaar.

Ondanks de positieve resultaten, is er veel variatie in de klinische respons. Bij sommige mensen met CF is er sprake van een effect, terwijl anderen minder of geen effect ervaren, of juist bijwerkingen hebben. De interindividuele variabiliteit (IIV) in de farmacokinetiek (PK) lijkt groot en daarom is de hypothese dat bepaalde patiënten worden overgedoseerd en andere ondergedoseerd. Meer kennis over de PK in een real-world klinische setting kan inzicht geven in de bloostelling-responsrelatie en de bijbehorende IIV.

Er zijn weinig gepubliceerde studies die de PK van ETI beschrijven, met name bij kinderen. De enige bekende populatiefarmacokinetische (popPK) gegevens van adolescenten en volwassenen zijn beschreven in registratiedocumenten [6].

Het primaire doel van dit onderzoek was om de pop-PK van ETI en de actieve metabolieten te beschrijven bij kinderen met CF en om factoren te identificeren die geassocieerd zijn met de IIV. Daarnaast werd de blootstelling (AUC) vergeleken met referentiewaarden, en werden gemiddelde concentraties (C_avg) of dalconcentraties (C_min) vergeleken met de maximale effectieve concentratie (EC_50-90), zoals beschreven in registratiedocumenten [6, 7]. Tot slot werd de correlatie onderzocht tussen de AUC en de klinische respons en bijwerkingen.

Het betrof een prospectieve, multicenter, observationele PK-studie met een follow-up van 12 maanden (4 tot 5 reguliere controles op de polikliniek). Inclusiecriteria waren kinderen met CF van 6-17 jaar met minimaal één F508del-mutatie, die ETI gebruikten volgens het reguliere zorgprotocol: 200/100/300 mg/dag bij ≥ 6-jarigen ≥ 30 kg, en 100/50/150 mg/dag bij 6-11-jarigen < 30 kg. Exclusiecriteria waren slechte therapietrouw (beoordeeld door de behandelend kinderlongarts) en gelijktijdig gebruik van CYP3A4-remmers of -inductoren (voor de volledige lijst, zie ABR-formulier NL75811.018.21 in CCMO-register).

De steekproefgrootte werd bepaald met behulp van Monte Carlo-simulaties. Een steekproefgrootte van 15 patiënten per leeftijdsgroep (6-11 en 12-17 jaar), in totaal 30 patiënten, met PK-monsters op t = 0, 4 en 8 uur na inname, bleek voldoende om het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de PK-parameters klaring (CL) en verdelingsvolume (V) te schatten met 20% precisie en een power > 80% [11].

Patiënten en ouders werden getraind om thuis (op een willekeurig moment gedurende de studie) een PK-curve middels dried blood spots (DBS) af te nemen op t = 0, 4 en 8 uur na inname van ETI. Daarnaast werd tijdens elke reguliere visite een PK-monster afgenomen op een willekeurig tijdstip met DBS of een veneuze afname (indien er ook regulier bloedmonsters werden afgenomen).

Monstervoorbewerking en analyse van elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor en de metabolieten elexacaftor-M23, tezacaftor-M1, ivacaftor-M1 en ivacaftor-M6 in plasma en DBS werd uitgevoerd zoals beschreven in onze eerdere onderzoeken [8, 9].

PopPK-modellen werden ontwikkeld middels nonlinear mixed-effects modelling (NONMEM), waarbij de PK-parameters CL en V a priori allometrisch werden geschaald naar lichaamsgewicht. Na ontwikkeling van het structurele model werd een covariaatanalyse uitgevoerd om te kijken of deze de IIV konden verklaren. De volgende covariaten werden getest: leeftijd, geslacht, alanine-aminotransferase (ALAT), aspartaat-aminotransferase (ASAT) en therapietrouw (op CL) en albumine (op V). De modellen werd beoordeeld en geselecteerd op basis van visuele inspectie van goodness-of-fit-plots, objective function values, parameterprecisie en shrinkage-waarden. De robuustheid van de parameterschattingen en de validiteit van de modellen werden respectievelijk geëvalueerd met een bootstrap-analyse (n = 1000) en een visuele weergave van de mate waarin het model de geobserveerde data kan voorspellen.

De AUC van ETI en de metabolieten werden bepaald middels empirisch Bayesiaans geschatte PK-parameters en vergeleken met de referentiewaarden uit de productinformatie [7]. C_avg en C_min werden vergeleken met de EC₅₀, afgeleid uit de registratiestudies [10]. De relatie tussen de AUC en de respons werd onderzocht door het verschil in percentage predicted (pp) FEV1 en de zweetchloridewaarden voor aanvang van ETI en tijdens de laatste studievisite te vergelijken met de bijbehorende AUC. De relatie tussen AUC en bijwerkingen werd onderzocht door het verschil in mediane AUC tussen twee groepen (met en zonder bijwerkingen) te evalueren.

In tabel 1 worden de demografische en basiskenmerken van de patiënten weergegeven. In totaal werden 29 patiënten geïncludeerd en 202 PK-monsters verzameld (119 plasma- en 83 DBS-monsters). In figuur 1 worden de PK-modellen voor elexacaftor(-M23), tezacaftor(-M1) en ivacaftor(-M1/-M6) weergegeven. In tabel 2 worden de finale popPK-parameterschattingen weergegeven. Er werden geen covariaten geïdentificeerd die de IIV verklaarden. In de visuele voorspelling (figuur 2) is te zien dat de ontwikkelde popPK-modellen de observaties adequaat konden beschrijven.

In tabel 3 worden de gemiddelde individuele AUC-schattingen per leeftijdsgroep weergegeven en vergeleken met de gemiddelde referentiewaarden uit de productinformatie. Over het algemeen correspondeerde de gemiddelde AUC per leeftijdsgroep goed. Kinderen van 6-11 jaar met een gewicht ≥ 30 kg leken gemiddeld een hogere AUC te hebben dan kinderen in de andere leeftijdsgroepen.

In figuur 3 worden de C_avg van elexacaftor en tezacaftor, en de C_min van ivacaftor weergegeven in relatie tot EC_50-90-waarden voor klinische eindpunten (ppFEV1 en zweetchloride), zoals gerapporteerd in de registratiestudies. Alle C_avg- en C_min-concentraties lagen boven de EC₅₀-waarden (elexacaftor: 0,5 mg/L, tezacaftor: 0,4 mg/L, ivacaftor: 0,04 mg/L). Daarnaast lag 71%, 55% en 92% van de C_avg- of C_min-concentraties boven de EC₉₀-waarden (voor respectievelijk elexacaftor: 4,5 mg/L, tezacaftor: 3,5 mg/L, ivacaftor: 0,35 mg/L).

Er werd geen significante correlatie gevonden tussen de verandering in zweetchloride en ppFEV1 enerzijds en de AUC anderzijds (figuur 4). Bijwerkingen werden gemeld door 15 van de 29 kinderen (52%) en waren over het algemeen mild (hoofdpijn, gastro-intestinaal, uitslag) en verdwenen tijdens de studie. Twee kinderen (7%) ontwikkelden significante verhogingen van de leverenzymen, die verdwenen na verlaging van de dosis (van 200/100/300 mg naar 100/50/225 mg ETI per dag). Er werd geen significant verschil in AUC gevonden tussen kinderen met en zonder bijwerkingen (figuur 5).

Dit is de eerste studie waarin de popPK van ETI bij kinderen met CF in een real-world klinische setting is onderzocht en modellen zijn ontwikkeld voor elk component, inclusief actieve metabolieten.

Er was een significante variabiliteit in de AUC, zowel binnen als tussen leeftijdsgroepen. In de groep van 6-11 jaar met een gewicht ≥ 30 kg leek de blootstelling hoger in vergelijking met de andere leeftijdsgroepen en volwassenen. Bovendien lagen alle C_avg- en C_min-waarden boven de EC₅₀ en overschreed 55% van de concentraties zelfs de EC₉₀. Op basis hiervan lijkt het in principe mogelijk om lager te doseren met behoud van effectiviteit, waardoor het risico op een te hoge blootstelling en bijwerkingen kleiner wordt en mogelijk ook kostenbesparend kan zijn. Recente studies tonen aan dat het bij volwassenen met bijwerkingen mogelijk is de ETI-dosering te verlagen, met behoud van effectiviteit en ETI C_min-concentraties boven de EC₅₀ [14, 15].

Er werd geen directe relatie gevonden tussen AUC en klinische respons of bijwerkingen. Bij de meeste kinderen was echter wel een respons waarneembaar, wat suggereert dat er sprake is van een plateau-effect (maximaal), waardoor een directe correlatie ontbrak. Dit is ook een aanwijzing dat de dosis mogelijk kan worden verlaagd. Een meer uitgebreide PK-farmacodynamische (PD)-analyse is echter nodig om deze PK-PD-relatie beter te begrijpen.

Een sterk punt van deze studie was het gebruik van DBS om bloedmonsters te verzamelen. Hierdoor kon ook thuis bloed worden afgenomen en waren geen additionele venapuncties nodig op de polikliniek. Daarnaast werd een representatieve kinderpopulatie geïncludeerd met een adequate spreiding in leeftijd en gewicht, wat de externe validatie ten goede komt.

Beperkingen van deze studie zijn onder andere het beperkte aantal geïncludeerde patiënten. Hierdoor ontbrak de power om de relatie tussen PK-parameters en covariaten te schatten en om een blootstelling-responsassociatie aan te tonen. Daarnaast kan variërende therapietrouw de studieresultaten hebben beïnvloed. Dit lijkt echter onwaarschijnlijk, aangezien de AUC-waarden overeenkwamen met de referentiewaarden.

De in deze studie ontwikkelde popPK-modellen kunnen worden gebruikt als basis voor meer gepersonaliseerd doseren van CFTR-modulatoren bij kinderen met CF. Dit is van groot belang bij een chronische behandeling zoals deze, waarbij effectief behandelen met een zo laag mogelijke dosis gewenst is. De ontwikkelde modellen kunnen een cruciale rol spelen bij de toepassing van therapeutic drug monitoring, waarmee overdosering kan worden voorkomen en effectiviteit wordt gewaarborgd in deze kwetsbare populatie.