Model-geïnformeerde dosisoptimalisatie van mycofenolzuur bij pediatrische niertransplantatiepatiënten

Het voorkomen van afstoting van een donororgaan na niertransplantatie bij kinderen vereist nauwkeurige immunosuppressieve therapie. Mycofenolzuur (MPA), de actieve metaboliet van mycofenolaatmofetil (MMF), is hierbij een veelgebruikt geneesmiddel. De farmacokinetiek (PK) van MPA vertoont echter aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit, vooral in de vroege posttransplantatiefase. Suboptimale blootstelling (AUC_0–12h buiten de therapeutische range van 30-60 mg·h·L⁻¹) verhoogt het risico op afstoting of toxiciteit. Therapeutic drug monitoring (TDM) wordt daarom aanbevolen, maar de zwakke correlatie tussen dalconcentraties en AUC bemoeilijkt dit proces.

Het doel van de studie was het ontwikkelen en valideren van een populatie-PK-model voor MPA bij pediatrische niertransplantatiepatiënten om dosisoptimalisatie te ondersteunen, zowel bij de initiële dosering als bij vervolgdoseringen.

In deze retrospectieve studie werden gegevens verzameld van dertig kinderen behandeld met MMF in combinatie met tacrolimus of everolimus. In totaal waren 266 plasmaconcentratiemetingen beschikbaar. Modelontwikkeling werd uitgevoerd met nonlinear mixed-effects modelling (NONMEM), waarbij een tweecompartimentenmodel de concentratie-tijdsdata het beste beschreef. Albumine bleek een significante covariaat voor klaring, wat de bekende relatie tussen eiwitbinding en MPA-kinetiek weerspiegelt. Externe validatie met gegevens van een tweede cohort (n = 18) bevestigde een adequaat model.

Op basis van het ontwikkelde populatie-PK-model werd een op lichaamsgewicht gebaseerde doseringsalgoritme opgesteld dat een hogere proportie pediatrische patiënten binnen de therapeutische range bracht. Simulaties bij een virtuele pediatrische populatie toonden aan dat slechts 35% van de patiënten de gewenste blootstelling behaalde bij de geregistreerde dosis (1200 mg/m²/dag), terwijl dit percentage toenam tot 42% bij toepassing van het geoptimaliseerde regime.

Het ontwikkelde populatie-PK-model voor MPA is waardevol voor dosisindividualisatie bij pediatrische niertransplantatie. Het op lichaamsgewicht gebaseerde startdoseringsadvies kan de kans op therapeutische blootstelling vroeg in de behandeling vergroten en vormt een goede basis voor implementatie van het ontwikkelde model-geïnformeerde precisiedosering (MIPD)-advies in de klinische praktijk. Verdere prospectieve evaluatie is nodig om de klinische toepasbaarheid te bevestigen.