Het effect van inhaleerbare levodopa op het herstel van off-periodes bij patiënten met de ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verminderde dopamineproductie in het centrale zenuwstelsel als gevolg van het verlies van dopamineproducerende cellen in de substantia nigra [1]. Het daaruit voortvloeiende tekort aan dopamine veroorzaakt verstoringen van de motorische circuits in het centrale zenuwstelsel, wat leidt tot functiestoornissen zoals tremor, stijfheid en bradykinesie [2]. Levodopa, dopamine-agonisten en mono-amine-oxidase (MAO)-remmers zijn effectief in het verlichten van de motorische symptomen en tekenen van de ziekte [3]. De effectiviteit van deze behandeling neemt met de jaren af en veel patiënten ontwikkelen schommelingen tussen zogenaamde on-periodes, waarin symptomen onder controle zijn (eventueel hyperkinesie), en off-periodes, waarin de motorische functie gestoord is [4]. Deze off-periodes worden vaak veroorzaakt doordat het therapeutisch venster van levodopa kleiner wordt [5], in combinatie met een vertraagde aanvang van het effect na oraal toegediende levodopa als gevolg van een onregelmatige gastro-intestinale absorptie [6]. Momenteel zijn er beperkte behandelopties beschikbaar voor off-periodes.

Geïnhaleerde levodopa lijkt een goed alternatief te zijn voor levodopa dispergeerbare tabletten [7,8]. Na inhalatie wordt een groot deel van de levodopa via de longen in het bloed opgenomen. Levodopa-inhalatiepoeder vergemakkelijkt een snelle klinische respons omdat er geen maagpassage hoeft op te treden voordat absorptie kan plaatsvinden en de levodopa niet wordt onderworpen aan de metaboliserende enzymen en de effluxtransporters in de darm en het first-pass-metabolisme van de lever die optreden na orale toediening [7]. Bovendien wordt op deze wijze de variatie in de gastro-intestinale transit tijdens off-periodes omzeild.

Momenteel is er één droogpoederinhalator met levodopa op de markt, namelijk Inbrija [9]. Daarnaast heeft de afdeling Farmaceutische Technologie en Biofarmacie van de Rijksuniversiteit Groningen samen met het Martini Ziekenhuis gewerkt aan een poederformulering die geschikt is voor pulmonale toediening met de Cyclops, een droogpoederinhalator voor eenmalig gebruik [10]. Het doel van deze studie is het effect van het inhalatiepoeder op het herstel van off-periodes bij patiënten met de ziekte van Parkinson te onderzoeken.

De studie betrof een open-label cross-over studie waarin 9 deelnemers, die voldeden aan alle criteria (zie tabel 1), op twee opeenvolgende dagen in gerandomiseerde volgorde één dosis inhaleerbare levodopa (90 mg) en één dosis levodopa/benserazide orodispergeerbare tablet (100/25 mg) kregen. De studie duurde voor elke deelnemer in totaal 3 dagen en werd uitgevoerd in de Punt voor Parkinson-kliniek in Groningen. De opname vond plaats in de ochtend op dag 1, en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel volgde op de ochtenden van dag 2 en 3. Voorafgaand aan de inname van de orale of pulmonale levodopa mochten de deelnemers ten minste 7,5 uur (vijfmaal de halfwaardetijd van levodopa) geen levodopa hebben ingenomen. Er werden drie verschillende testen afgenomen om de motorische aspecten van de ziekte in kaart te brengen. Bij de tapping test werd gedurende 30 seconden het aantal tikken met de wijsvinger van de meest aangedane hand op een scherm gemeten [11]. Bij de Timed Up and Go (TUG)-test werd gemeten hoeveel seconden iemand nodig had om op te staan uit een stoel, een afstand van 3 meter te lopen, zich om te draaien, terug te lopen naar de stoel en weer te gaan zitten [12]. De Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) deel III is een 14-itemschaal voor de beoordeling van motorische symptomen [13]. De tapping test en TUG-test werden afgenomen vóór toediening van de levodopa (t = 0) en op t = 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90 minuten na toediening van levodopa. De UPDRS III werd afgenomen op t = 0, 20 en 60 minuten. Daarnaast werden bloedmonsters afgenomen (t = 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 en 180 minuten) voor een farmacokinetische evaluatie. Als veiligheidscontrole werd de longfunctie gemeten bij opname en bij ontslag.

Er werd gekeken wat het effect was van het inhalatiepoeder op de motorische functie van de PD-patiënten. Dit werd gedaan door de scores van de verschillende motorische testen op verschillende tijdstippen te vergelijken met de nulmeting. Daarnaast is de maximale klinische verbetering van alle patiënten per test voor zowel orale als inhalatoire toediening bepaald, waarna deze met elkaar werden vergeleken. Tot slot is er nog een farmacokinetische evaluatie uitgevoerd.

De niet-compartimentele analyse werd uitgevoerd met R met behulp van het PKNCA-pakket (niet-compartimentele analyse [NCA]-berekeningen voor farmacokinetische [PK] gegevens), met behulp van de afnametijden en bijbehorende levodopa-serumconcentratiegegevens. De PK-parameters die werden berekend waren het gebied onder de concentratietijdscurve (AUC) van t = 0 tot t = 3 uur (AUC_0-3h), de maximale levodopa-plasmaconcentratie (C_max) en de tijd tot de maximale plasmaconcentratie (t_max). De levodopaconcentratie van het pre-dosis monster werd gebruikt als basislijn en afgetrokken van volgende monsters (tot een minimum van nul).

Statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS Statistics versie 25.0 (IBM). De Shapiro-Wilk-test werd gebruikt om de normaliteit te testen. Indien er sprake was van normaliteit werden de verschillen van de gemiddelden geanalyseerd met behulp van een Student-t-test. De farmacokinetische parameters en de waarden gevonden voor de maximale klinische verbetering waren niet normaal verdeeld. Hiervoor werd een Wilcoxon-rangsomtoets uitgevoerd om de groepen met elkaar te vergelijken. Een P-waarde ≤ 0,05 werd beschouwd als statistisch significant.

Van mei 2019 tot januari 2022 werden in totaal 10 patiënten geïncludeerd. Eén patiënt is nooit aan de studie begonnen vanwege een dosisverhoging van levodopa in de vier weken voor opname. De patiëntkenmerken van de overige 9 patiënten zijn weergegeven in tabel 2.

Er was één patiënt die in de inhalator blies in plaats van te inhaleren waardoor deze resultaten zijn uitgesloten van verdere analyse. Bij twee andere patiënten ontbraken te veel bloedmonsters, waardoor zij niet zijn meegenomen in de farmacokinetische evaluatie.

Tapping test
Het maximale effect bij de tapping test werd gemeten na 30 minuten. Hoewel er geen statistisch significante verandering werd aangetoond, toont figuur 1 een duidelijke trend die wijst op een positief effect (sneller kunnen tappen) van de levodopa-inhalatie op de tapping test. Niet alle patiënten hadden stijfheid of tremor in hun handen/armen tijdens een off-periode. In deze gevallen werd geen verbetering gemeten.

TUG-test
Het maximale effect van de TUG-test werd na 50 minuten gevonden. De grote standaardfout van het gemiddelde wordt veroorzaakt door een uitzonderlijk sterk effect bij één patiënt (zie figuur 2). Wel wijzen de resultaten van deze test op een positief effect (soepeler kunnen bewegen/lopen) van de levodopa-inhalatie.

UPDRS-score
Figuur 3 toont een significante verbetering van de UPDRS-score na 20 minuten en 60 minuten. Het effect op de totale motorische functie van een patiënt was gemiddeld gezien na 60 minuten groter dan na 20 minuten.

De maximale klinische verbetering van de motorische functie bij PD-patiënten na orale inname van levodopa werd bij de tapping test gezien na 40 minuten, bij de TUG-test na 75 minuten en bij de UPDRS III na 60 minuten (zie figuur 4). De maximale effecten van alle patiënten na orale toediening en inhalatie werden per motorische test vergeleken (zie tabel 3). Er werd geen verschil gevonden tussen beide toedieningsvormen (tapping test P = 0,484, TUG-test P = 0,484 en UPDRS P = 0,309).

Plasmaconcentraties na 90 mg geïnhaleerde levodopa en na orale toediening van 100 mg levodopa zijn weergegeven in figuur 5. De vergelijking van de farmacokinetische parameters C_max, t_max en AUC_0-3h tussen de geïnhaleerde en orale levodopa is weergegeven in tabel 4. Na orale toediening bleek dat de C_max en AUC_0-3h (voor de dosis gecorrigeerd) hoger waren dan na pulmonale toediening. Dit verschil was significant (respectievelijk P = 0,028 en P = 0,028). De tmax werd na inhalatie significant (P = 0,028) sneller behaald.

Er werden geen significante verschillen in longfunctieparameters (FEV₁, FVC en MEF₅₀) gevonden na inhalatie van de levodopa. Daarnaast werd door geen van de deelnemers pulmonale bijwerkingen, zoals hoest of benauwdheid, gemeld.

Pulmonale toediening van levodopa zou een aantrekkelijk alternatief kunnen zijn voor orale toediening van levodopa. Het is van belang dat patiënten over het vermogen beschikken om een droogpoederinhalator in een off-periode te kunnen gebruiken. Luinstra et al. hebben dit onderzocht en de resultaten van deze studie wijzen erop dat PD-patiënten daadwerkelijk in staat zijn om de inhalator te gebruiken tijdens een off-periode [14]. Daarom is er een levodopa-inhalatiepoeder ontwikkeld die geschikt is voor pulmonale toediening met de Cyclops [10]. Dit inhalatiepoeder blijkt snel te worden opgenomen en daarnaast wordt het door patiënten goed verdragen [15]. In deze studie is gekeken of het inhalatiepoeder daarnaast effectief is in het herstel van off-perioden.

De UPDRS-score laat na inhalatie van levodopa een significante verbetering zien van −11,5 na 20 minuten en −15,5 na 60 minuten, wat betekent dat de klachten zijn afgenomen. In het algemeen wordt een verbetering van 5 punten als klinisch relevant beschouwd [16], een drempel die al na 20 minuten (het eerste beoordelingstijdstip) wordt bereikt. Ook de resultaten van de TUG- en tapping test laten zien dat er op het eerste meetmoment (t = 10 minuten) een trend wordt ingezet richting verbetering. De snelle t_max (7 minuten) wijst daarnaast nog op een mogelijk eerder klinisch effect. Inbrija vertoont een behandelingseffect (UPDRS III) na 10 minuten [16] en met de tapping test zijn al verbeteringen na 5 minuten meetbaar [17]. Een soortgelijke tijd wordt verwacht voor de Cyclops-inhalator.

Uit de farmacokinetische evaluatie blijkt dat geïnhaleerde levodopa sneller (7 minuten) wordt geabsorbeerd dan de orale dosis (28 minuten). De langzame stijging van levodopa-plasmaconcentraties na orale toediening kan het gevolg zijn van een vertraagde maaglediging of door de onregelmatige gastro-intestinale absorptie van levodopa in off-perioden [6]. Daarnaast is het opmerkelijk dat de AUC na pulmonale toediening kleiner is dan na orale toediening, terwijl de motorische functieonderzoeken een vergelijkbare maximale klinische verbetering laten zien. Dit zou erop kunnen wijzen dat een snel stijgende bloedspiegel het therapeutisch effect versterkt.

De algemene resultaten wijzen sterk op een snel en klinisch betekenisvol positief effect van levodopa-inhalatiepoeder op de off-periodes bij PD-patiënten. Aangezien de orale levodopabehandeling werd gestaakt in de nacht en de ochtend voorafgaand aan de toediening van het levodopa-inhalatiepoeder, zijn deze resultaten verkregen onder worst case omstandigheden. Daarom wordt verwacht dat het effect van levodopa-inhalatiepoeder op off-periodes in aanwezigheid van systemische levodopa en levodopa-afbraakremmers groter zal zijn wanneer het als add-on therapie wordt toegediend. De tijd om de minimale effectieve levodopaconcentratie te bereiken zal in dergelijke omstandigheden naar verwachting korter zijn als gevolg van de verminderde perifere omzetting van levodopa in dopamine [18].

Deze studie ondersteunt eerdere bevindingen dat het door ons onderzochte levodopa-inhalatiepoeder veilig is [15]. In een studie van Lewitt et al. met Inbrija [19] was hoesten de meest voorkomende bijwerking en de meest voorkomende reden voor het staken van de behandeling. Een veelvoorkomende oorzaak voor hoest na inademing is de afzetting van medicijndeeltjes in de orofarynx. Door de hoge weerstand van de Cyclops wordt mogelijk afzetting van levodopa in de orofarynx voorkomen, wat de afwezigheid van hoest zou kunnen verklaren [20]. Een andere reden voor hoesten is de chemische samenstelling van het poeder [21]. Daarom is dit inhalatiepoeder ontwikkeld met slechts 2% hulpstof [10]. Aangezien hoesten mogelijk een reden is voor patiënten om de inhalatietherapie te staken, is de afwezigheid van hoest bij deze formulering een belangrijk voordeel.

Deze studie toont aan dat geïnhaleerd levodopa binnen 20 minuten een klinisch effect heeft op de off-periodes bij PD-patiënten. De maximale klinische verbetering van de motorische functie is na pulmonale toediening vergelijkbaar met die na orale toediening. Geïnhaleerd levodopa wordt sneller in het bloed geabsorbeerd en het inhalatiepoeder werd door alle patiënten goed verdragen. Daarom lijkt het inhalatiepoeder een veelbelovend alternatief geneesmiddel te zijn voor de behandeling van off-periodes bij PD-patiënten.