Esketamine bij neuropathische pijn: relatie tussen respons en non-respons en interindividuele variatie in esketamine- en norketaminespiegels

Esketamine wordt toegepast bij de behandeling van verschillende chronische pijnsyndromen [1,2]. Het remt de stimulerende werking van glutamaat op de signaaloverdracht door niet-competitieve binding aan de N-methyl-D-aspartaat-receptor (NMDAR). Deze binding speelt een belangrijke rol in het analgetische, anesthetische en antidepressieve effect van esketamine.

Continue intraveneuze toediening van esketamine kan bij patiënten met ernstige chronische neuropathische pijn een belangrijke vermindering van pijnklachten geven [3]. In de praktijk wordt echter een grote interindividuele variabiliteit in respons gezien. Het onderliggende werkingsmechanisme hiervan is nog onvoldoende bekend [4].

Esketamine wordt in de lever onder andere omgezet tot norketamine, een actieve metaboliet, via N-demethylering. Hierbij zijn voornamelijk cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen CYP2B6, CYP2C9 en CYP3A4 betrokken [5,6]. De eliminatiehalfwaardetijden van esketamine en norketamine zijn kort, respectievelijk circa 1,5 uur en 2,5 uur [7]. Theoretisch zou, gezien de korte halfwaardetijd, na een continu infuus gedurende acht uur de steady state-spiegel van esketamine en mogelijk ook van norketamine zijn bereikt.

Tot op heden is echter geen farmacokinetische en farmacodynamische (PKPD) relatie tussen de respons bij de patiënt met neuropathische pijn en de blootstelling van esketamine en norketamine onderzocht. In de literatuur wordt een analgetisch effect beschreven bij een plasmaconcentratie van esketamine tussen de 100 en 200 ng/mL bij intraveneuze toediening [8]. Deze waarden zijn echter gebaseerd op studies waarbij esketamine via een bolusinjectie werd toegediend in doseringen van 2,0-2,5 mg/kg [9,10].

Het doel van deze pilotstudie is om te onderzoeken of er een relatie bestaat tussen de gemiddelde steady state-plasmaconcentratie van esketamine en norketamine en de respons bij de patiënt met neuropathische pijn.

In dit observationele, prospectieve pilotonderzoek werden 30 patiënten van 18 jaar en ouder met neuropathische pijn geïncludeerd, in de periode van oktober 2023 tot maart 2024. Deze patiënten kwamen in aanmerking voor een acht uur durende proefbehandeling met continue intraveneuze toediening van esketamine. Zie appendix A (beschikbaar als PDF onderaan dit artikel, sectie Downloads) voor het klinisch protocol van Isala en de inclusie- en exclusiecriteria.

De inclusie werd uitgevoerd door een apotheker, in samenwerking met een verpleegkundig specialist pijngeneeskunde en een anesthesioloog. Dit onderzoek is beoordeeld als niet-WMO-plichtig door de Medisch Ethische Toetsingscommissie van Isala te Zwolle.

Aan het einde van de acht uur durende proefbehandeling met continue intraveneuze toediening van esketamine werd, voorafgaand aan het afkoppelen van het esketamine-infuus, bloed afgenomen bij de patiënt uit de niet-infuusarm. Dit bloed werd gebruikt voor de routinebepaling volgens het klinisch protocol van Isala. Het restmateriaal werd gebruikt voor de analyse van de plasmaconcentraties van esketamine en norketamine. Het restmateriaal werd bewaard en geanalyseerd met een lokaal gevalideerde methode op het laboratorium van de ziekenhuisapotheek van Isala.

Bij aanvang, tijdens en aan het einde van de acht uur durende proefbehandeling met continue intraveneuze toediening van esketamine werden volgens klinisch protocol verschillende variabelen gemeten bij de patiënt. Zie tabel 1 voor een overzicht van de gemeten variabelen.

Op basis van vooraf vastgestelde criteria, opgesteld in samenwerking met een anesthesioloog, werden patiënten geclassificeerd als responder of non-responder. De criteria hadden betrekking op zowel de pijnbeleving als de verdraagzaamheid van de behandeling. Zie tabel 2 voor de gehanteerde classificatiecriteria. Indien niet aan één of meerdere criteria werd voldaan, werd de patiënt als non-responder geclassificeerd.

Het primaire eindpunt van deze studie is de plasmaconcentratie van esketamine en norketamine per patiënt, in relatie tot de respons van de patiënt. Het secundaire eindpunt is het vaststellen van een eventueel verschil in de esketamine/norketamine-ratio tussen responders en non-responders. Dit zou mogelijk inzicht kunnen geven in het metabolisme [7]. Daarnaast willen we inzicht verkrijgen in de mogelijke relatie tussen de gemeten bijwerkingen voor, tijdens en/of na de proefbehandeling en de hoogte van de steady state-concentraties van esketamine en norketamine.

Om verschillen in esketamine- en norketamineconcentraties en de berekende ratio tussen de responder- en de non-responder-groep te kunnen aantonen, werd gebruikgemaakt van de Mann-Whitneytoets (SPSS voor Windows, versie 28, IBM Corp., USA). Een P-waarde < 0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

In totaal zijn 30 patiënten geïncludeerd in dit onderzoek, waarvan 20 als non-responders en 10 als responders werden geclassificeerd. Patiëntkarakteristieken en de klinische indicatie van de geïncludeerde patiënten zijn weergegeven in tabel 3. Er werd een statistisch significant verschil in geslacht gevonden tussen non-responders en responders (P = 0,024), waarbij mannen minder respons laten zien. De body mass index (BMI) was hoger in de responder-groep, maar dit verschil was niet statistisch significant (P = 0,056). Er werd geen verschil in leeftijd waargenomen tussen de groepen.

De totale toegediende dagdosis esketamine en de bijbehorende meetwaarden per patiënt zijn weergegeven in tabel 4. De variatie in Numeric Ratio Scale (NRS)-score (P = 0,006) en de mate van pijnverlichting (P < 0,001) waren statistisch significant groter in de responder-groep. De totale dagdosis esketamine, hartfrequentie en bloeddruk waren vergelijkbaar tussen de groepen.

In tabel 5 zijn de steady state-plasmaconcentraties (C_ss) van esketamine en norketamine weergegeven, evenals de ratio esketamine/norketamine bij non-responders en responders. De norketamineconcentratie was significant lager in de responder-groep vergeleken met de non-responder-groep (P = 0,031). De esketamineconcentratie en de esketamine/norketamine-ratio verschilden niet significant tussen de groepen.

De variatiecoëfficiënt (CV%) van de esketamineconcentratie bedroeg 0,35 in de non-responder-groep en 0,26 in de responder-groep. De CV% van de norketamineconcentratie was respectievelijk 0,32 en 0,31 in de non-responder- en in de responder-groep. Vanwege het beperkte aantal patiënten is in dit onderzoek niet gecorrigeerd voor de dosering tussen de twee groepen. In figuur 1a, 1b en 1c zijn de boxplots weergegeven van de steady state-concentraties van esketamine en norketamine en de berekende esketamine/norketamine-ratio in beide groepen.

De gemeten bijwerkingen in dit onderzoek zijn opgenomen in tabel 6 en gerangschikt van meest naar minst voorkomend per groep. Responders vertoonden over het algemeen minder bijwerkingen dan non-responders.

De gemiddelde steady state-concentraties van esketamine en norketamine in de responder-groep (63 en 53 μg/L) waren over het algemeen lager dan die in de non-responder-groep (71 en 65 μg/L), waarbij de gemeten norketamineconcentratie mogelijk verschillend is tussen beide groepen (P < 0,05). Deze resultaten zijn niet zoals verwacht.

De toegediende esketaminedosering was vergelijkbaar tussen de groepen. Opvallend is dat patiënten in de responder-groep gemiddeld een hoger BMI hadden dan patiënten in de non-responder-groep, hoewel dit verschil niet significant was. Aangezien esketamine lipofiel is, wordt het bij patiënten met een hoger BMI mogelijk meer verdeeld over het vetweefsel [7], wat kan resulteren in lagere plasmaconcentraties van esketamine en norketamine. Een andere mogelijke verklaring voor de lagere esketamine- en norketamineconcentraties bij responders is dat esketamine en norketamine sneller worden omgezet naar andere, mogelijk langer werkzame metabolieten. Tot voor kort werd gedacht dat deze metabolieten inactief waren, maar recente studies laten zien dat deze langer werkzame metabolieten mogelijk toch bijdragen aan het effect [7,13]. Vervolgonderzoek waarbij deze metabolieten worden gemeten, kan helpen bij de interpretatie van de gevonden resultaten.

Voor zover bekend is dit het eerste onderzoek waarbij inzicht is verkregen in een eventuele relatie tussen de gemiddelde steady state-concentratie van esketamine en norketamine bij laaggedoseerd esketamine via continue infuus en de respons van de patient met neuropathische pijn. In de literatuur is weinig informatie beschikbaar over de hoogte van de concentratie esketamine en norketamine bij laaggedoseerd esketamine via continu infuus in relatie tot het effect. Hierdoor worden in de praktijk veel verschillende doseerschema’s toegepast. Dit onderzoek kan bijdragen aan de optimalisatie van de behandeling en de zoektocht naar mogelijke referentiewaarden.

Beperkingen van dit exploratieve onderzoek zijn het kleine aantal geïncludeerde patiënten, slechts één bloedafname per patiënt en het feit dat het verloop van de concentratie esketamine/norketamine in de tijd niet is meegenomen. Hierdoor kunnen op basis van de resultaten geen definitieve conclusies worden getrokken. Een mogelijke PKPD-relatie is hierdoor niet uitgesloten. Daarnaast lieten de resultaten van dit onderzoek zien dat de vooraf opgestelde classificatiecriteria voor responders en non-responders niet aansloten bij de praktijk. Ondanks de classificatie als non-responder werd bij zes patiënten de behandeling met esketamine voortgezet. Dit bevestigt de aanname dat respons op neuropathische pijn moeilijk te beoordelen is op basis van vooropgestelde criteria, en dat pijn een multifactorieel probleem is. Dit had echter geen effect op de eindpunten van dit onderzoek.

De gemiddelde steady state-concentraties van esketamine en norketamine in de responder-groep waren lager dan die in de non-responder-groep, waarbij de norketamine steady state-concentratie mogelijk verschillend is tussen beide groepen. Een PKPD-relatie is op basis van deze resultaten niet uitgesloten. Dit onderzoek kan bijdragen aan de optimalisatie van de behandeling met laaggedoseerd esketamine via continue intraveneuze infusie en de zoektocht naar mogelijke referentiewaarden.