Digoxinetoxiciteit bij therapeutische serumdigoxineconcentraties: een casus

In Nederland gebruiken momenteel ongeveer 75.000 mensen digoxine [1]. Digoxine wordt in Europese richtlijnen aanbevolen voor de behandeling van hartfalen en atriumfibrilleren, met name wanneer frequentiecontrole gewenst is [2,3]. Het gebruik van digoxine kan worden gecompliceerd door toxiciteit, die kan leiden tot levensbedreigende ritmestoornissen. Deze toxiciteit kan worden behandeld met digoxinespecifieke antilichaamfragmenten [4].

Er is aangetoond dat toxiciteit kan optreden bij serumconcentraties vanaf 2 ng/mL; deze waarde wordt algemeen beschouwd als de toxische grens [5,6]. Serumconcentraties boven de toxische grens, in combinatie met specifieke klinische symptomen, worden beschouwd als een sterke aanwijzing voor digoxinetoxiciteit [7]. Deze relatie is echter in latere onderzoeken en richtlijnen ter discussie gesteld [5,6,8-11].

In dit artikel presenteren wij een casus die de rol van digoxinespecifieke antilichaamfragmenten illustreert bij potentieel levensbedreigende digoxinetoxiciteit ondanks therapeutische serumdigoxineconcentraties.

Een 76-jarige man (86 kg) werd opgenomen op de spoedeisende hulp (SEH) met melaena, een verlaagd hemoglobinegehalte (5,9 mmol/L), hypotensie, ernstige bradycardie, hyperkaliëmie (7,1 mmol/L) en een acuut-op-chronische nierinsufficiëntie (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] 11 mL/min/1,73 m², vijf maanden eerder 44 mL/min/1,73 m²) (figuur 1 en tabel 1). Bij presentatie op de SEH oogde de patiënt wat bleek en gaf aan kortademig en vermoeid te zijn, maar hij voelde zich niet ziek of misselijk.

In de eerste uren na opname varieerde de systolische en diastolische bloeddruk tussen respectievelijk 91-112 mmHg en 45-55 mmHg. De hartfrequentie was rond de 50 slagen per minuut, hoewel deze soms daalde tot 35 slagen per minuut. Het elektrocardiogram (ECG) liet geen afwijkingen van de P-toppen zien, een normale hartas, geen ST-afwijkingen, een QRS-duur van 140 ms, een gecorrigeerd QT-interval van 442 ms en een wisselend hooggradig tot volledig atrioventriculair (AV)-blok (figuur 2A). Er waren geen eerdere ECG’s beschikbaar ter vergelijking.

Overige bevindingen bij lichamelijk onderzoek en laboratoriumuitslagen waren niet afwijkend. Zijn medische voorgeschiedenis omvatte hartfalen, atriumfibrilleren, een MitraClip-procedure en wild-type transthyretine amyloïdose (wtATTR-CM). De eigen medicatie van de patiënt bestond uit allopurinol, bisoprolol, furosemide, lisinopril, rivaroxaban, tafamidis, triamcinoloncrème en digoxine (0,0625 mg eenmaal daags).

Bij de patiënt werd een gastro-intestinale bloeding vastgesteld, die waarschijnlijk al langere tijd aanwezig was en vermoedelijk werd uitgelokt door het gebruik van rivaroxaban bij een verslechterende nierfunctie. De bloeding werd behandeld met protrombinecomplexconcentraat (Octaplex) conform de lokale protocollen, waarna geen melaena meer werd waargenomen.

De hyperkaliëmie werd direct behandeld met 10 mL calciumgluconaat 10% en 7,5 internationale eenheden (IE) insuline in 250 mL glucose 10%. Deze behandeling leidde tot een lichte daling van het serumkalium naar 6,3 mmol/L (figuur 1).

Ongeveer twee uur na opname werd de patiënt overgeplaatst naar de intensive care (IC), voornamelijk vanwege aanhoudende hyperkaliëmie (serumkalium 6,3 mmol/L)en bradycardie (tot 35 slagen per minuut). Daar werd gestart met infusie van adrenaline, bicarbonaat, glucose (40% 40 mL/uur) en insuline (4 IE/uur) (figuur 1). De patiënt kreeg daarnaast twee eenheden erytrocytenconcentraat en fysiologische zoutoplossing (totaal 1200 mL aan vocht).

Gedurende en na deze therapieën bleef de patiënt echter hemodynamisch instabiel. Bij opname op de IC werd digoxinetoxiciteit overwogen, waarna logistieke stappen werden ondernomen om digoxinespecifieke antilichaamfragmenten te verkrijgen. Deze zijn centraal opgeslagen in de nationale calamiteitenvoorraad van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) en zijn te bestellen via het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC).

De serumconcentratie van digoxine was 1,2 ng/mL (referentiewaarden 0,8-2,0 ng/mL), gemeten in een bloedmonster dat 2,5 uur na opname was afgenomen. De combinatie van een verslechterde nierfunctie, toenemende bradycardie, hyperkaliëmie en een wisselend hooggradig tot totaal AV-blok, ondanks toediening van insuline, glucose en calciumgluconaat, versterkte het vermoeden van digoxinetoxiciteit als werkdiagnose. Ongeveer 6,5 uur na opname werd één flacon DigiFab (40 mg digoxinespecifieke antilichaamfragmenten) toegediend. De toediening van insuline en glucose werd gestopt; calciumgluconaat en furosemide waren toen al gestaakt. Binnen 30 minuten na toediening van de digoxinespecifieke antilichaamfragmenten – en zonder verdere aanvullende therapie (behalve adrenaline en vocht) – steeg de hartfrequentie van 35 naar 50 slagen per minuut. De patiënt stabiliseerde hemodynamisch, waarna de adrenaline kon worden gestaakt. Ook werd een snelle en substantiële daling van het serumkalium waargenomen, van 6,3 mmol/L naar 5,6 mmol/L in ongeveer een uur, die uiteindelijk normaliseerde (figuur 1).

Het ECG na toediening van de digoxinespecifieke antilichaamfragmenten liet een eerstegraads AV-blok zien, met verbeterde AV-geleiding (figuur 2).

Ongeveer 24 uur na opname werd de patiënt overgeplaatst naar een verpleegafdeling en zes dagen later ontslagen uit het ziekenhuis. Omdat na het staken van digoxine spontaan frequentiecontrole werd bereikt, werd besloten digoxine definitief te staken.

Deze casusbeschrijving laat zien dat digoxinetoxiciteit kan optreden als gevolg van een acuut-op-chronische nierfunctiestoornis, ondanks therapeutische serumdigoxineconcentraties. Toediening van digoxinespecifieke antilichaamfragmenten had onmiddellijk klinisch relevant effect op de potentieel levensbedreigende hyperkaliëmie en bradycardie bij deze patiënt. Naast de digoxinetoxiciteit hebben mogelijk ook andere factoren, zoals het gebruik van bètablokkers, een rol gespeeld in het klinisch beeld. Deze casus laat zien dat toediening van digoxinespecifieke antilichaamfragmenten bij potentieel levensbedreigende digoxine-intoxicaties van grote waarde kan zijn.

Tijdens de behandeling werd een serumdigoxineconcentratie van 1,2 ng/mL gemeten. Om een meetfout uit te sluiten, werd retrospectief een serumdigoxineconcentratie bepaald in het monster dat afgenomen is bij opname (voordat enige therapie was gestart). In dit monster werd een serumconcentratie van 1,4 ng/mL gemeten. Digoxinetoxiciteit wordt over het algemeen geassocieerd met serumconcentraties van ≥ 2,0 ng/mL en kan ernstig zijn bij concentraties van ≥ 4-5 ng/mL [12-14]. Desondanks is aangetoond dat toxiciteit ook kan optreden bij concentraties van 1,5-2,0 ng/mL [13]. Voor zover bij ons bekend, is dit de eerste casus die ernstige digoxinetoxiciteit beschrijft bij serumconcentraties onder de 1,5 ng/mL.

De patiënt vertoonde hyperkaliëmie, bradycardie, hypotensie en een hooggradig tot totaal AV-blok, welke wij zen op levensbedreigende digoxinetoxiciteit. Om deze symptomen te behandelen werd gestart met adrenaline, natriumbicarbonaat, insuline in glucose en calciumgluconaat. Insuline verlaagt normaliter het serumkalium binnen enkele minuten met 0,6-1,2 mmol/L [15]. Ondanks continue infusie van insuline, glucose en adrenaline persisteerde de hyperkaliëmie en ernstige bradycardie. De toediening van digoxinespecifieke antilichamen leidde tot een snelle daling van het serumkalium en verbetering van de bradycardie en hemodynamische stabiliteit, wat aanwijzend is voor digoxinetoxiciteit. Door de verbetering van de hartslag en bloeddruk kon ook de adrenaline worden gestaakt, wat vanwege de hemodynamische instabiliteit eerder niet mogelijk was.

Andere mogelijke oorzaken, zoals bisoprololtoxiciteit, kunnen niet volledig worden uitgesloten. De patiënt was bradycard en hypotensief, wat symptomen zijn die ook passen bij bisoprololtoxiciteit. We achten het echter onwaarschijnlijk dat bisoprololtoxiciteit een grote rol speelde, aangezien een standaard onderhoudsdosis werd gebruikt (10 mg eenmaal daags), en de invloed van nierfunctie op de klaring relatief beperkt is, aangezien bisoprolol grotendeels hepatisch wordt geklaard [16,17]. Bisoprolol zou wel een synergistisch effect kunnen hebben gehad bij het veroorzaken van bradycardie en hypotensie, maar als enige oorzaak wordt het niet aannemelijk geacht. De gecombineerde symptomen sluiten aan bij een BRASH-syndroom. BRASH staat voor bradycardie, nierfalen, AV-blok, shock en hyperkaliëmie – allemaal symptomen die ook bij deze patiënt werden gezien en eerder zijn beschreven bij onder meer bètablokkers [18,19]. In de huidige casus verdwenen de bradycardie en hyperkaliëmie echter snel na toediening van digoxinespecifieke antilichaamfragmenten, terwijl de andere therapieën al waren gestaakt. Dit sluit BRASH niet uit, maar onderstreept wel de centrale rol van digoxinetoxiciteit in deze casus.

Verschillende onderzoeken tonen aan dat de serumconcentratie van digoxine geen doorslaggevend criterium is voor het stellen van de diagnose digoxinetoxiciteit, omdat hoge serumwaarden en toxiciteit niet altijd met elkaar correleren [13,20-22]. Ook kan het voorkomen dat symptomen van toxiciteit aanwezig kunnen zijn terwijl de digoxineconcentratie binnen het therapeutisch bereik ligt [23].

Deze casus onderschrijft dat de rol van serumdigoxineconcentraties bij digoxinetoxiciteit beperkt is. Wij bevelen aan om bij (mogelijk) levensbedreigende digoxinetoxiciteit de digoxineconcentratie met terughoudendheid te interpreteren bij klinische besluitvorming over diagnose en toediening van het antidotum.